[1] Dif. dg. nekonjugované hyperbilirubinémie Gilbertův syndrom – benigní, relativně časté AR dědičné onemocnění; snížená aktivita UGT1A1; Criglerův–Najjarův syndrom 2. typu – vzácné AR dědičné onemocnění; velmi nízká aktivita UGT1A1; hemolýza ; Wilsonova choroba – AR dědičné degenerativní onemocnění s abnormálním střádáním mědi v játrech, mozku, rohovce a dalších orgánech; Deficit alfa 1-antitrypsinu – geneticky podmíněný defekt inhibitoru proteáz; jaterní onemocnění a plicní emfyzém. Dif. dg. konjugované hyperbilirubinémie Dubinův-Johnsonův syndrom – benigní AR dědičné onemocnění; hepatocelulární porucha sekrece konjugovaného bilirubinu do žluče; Rotorův syndrom – benigní AR dědičné onemocnění; porucha exkrece konjugovaného bilirubinu do žluče ...
Bilirubin (nekonjugovaný, nepřímý) je krvi vázán na albumin (pokud není překonána jeho vazebná kapacita), je rozpustný v tucích (→ usazuje se v tukových tkáních a CNS) → vychytáván játry → konjugován se 2 molekulami kyseliny glukuronové v endoplazmatickém retikulu hepatocytů, konjugace je katalyzována uridindifosfoglukuronosyltransferázu (UGT1A1) → konjugovaný, přímý bilirubin, rozpustný ve vodě, je transportován zpět do cytosolu → ze žlučového pólu hepatocytu pomocí kanalikulárního transportéru vylučován do žluči. [2] Gilbertův syndrom autozomálně recesivní, benigní hyperbilirubinémie; bylo zjištěno celkem 9 odlišných genových poruch; způsobená nejčastěji inzercí nukleotidů TA v TATA boxu genu pro uridindifosfoglukuronosyltransferázu (UGT1A1) – frekvence této alely genu UGT1A1 je v indoevropské populaci 35–40 %, tzn. v naší populaci je 11–16 % homozygotů pro prodloužený TATA box, ale jen část z nich má hyperbilirubinémii; mutace v promotorové oblasti genu → porucha iniciace transkripce → snížená aktivita UGT1A1 o 30 %; u někoho se navíc vyskytuje zkrácená dobu přežívání erytrocytů, tedy potenciálně vyšší produkce bilirubinu; cca třetina pacientů vykazuje poruchu transportu všech organických aniontů v hepatocytu, která se projevuje sníženým vychytáváním bilirubinu; manifestace někdy již v novorozeneckém věku protrahovaným novorozeneckým ikterem, který někdy imponuje jako žloutenka kojených dětí; typické klinické projevy : mírná izolovaná nekonjugovaná hyperbilirubinémie, většinou do 80 μmol/l, málokdy do 100 μmol/l, bez manifestní hemolýzy a bez známek jiné poruchy jaterních funkcí (kromě glukuronidace), bez makro- či mikroskopických změn jaterního parenchymu; historické diagnostické testy: tzv. hladový pokus (lačnění), testy s fenobarbitalem nebo kyselinou nikotinovou – nespecifické. [1] Criglerův–Najjarův syndrom 2. typu vzácná autozomálně recesivní choroba –různé mutace v strukturální části genu UGT1A1, které způsobí těžkou poruchu glukuronidace bilirubinu se zbytkovou aktivitou UGT1A1; výrazná nekonjugovaná hyperbilirubinémie (bilirubin 100–300 μmol/l); hyperbilirubinémii lze snížit enzymovými induktory (fenobarbital) a fototerapií. [1] Hemolýza izolovaná nekonjugovaná hyperbilirubinémie; pokles erytrocytů a hemoglobinu v krevním obrazu; zvýšené množství retikulocytů; snížení haptoglobinu ukazuje na zvýšenou hladinu volného hemoglobinu v krvi. [1] Wilsonova choroba AR dědičné degenerativní onemocnění – velké množství mutací; abnormální střádání mědi v játrech, mozku, rohovce a dalších orgánech; defekt genu, který je důležitý pro inkorporaci mědi do ceruloplazminu (resp. do apoceruloplazminu) a pro exkreci nadbytečné mědi do žluči; měď je toxická pro organely hepatocytů – způsobuje nekrózu buněk → steatóza jater → chronická aktivní hepatitida → jaterní cirhóza; při nekróze hepatocytů se nevázaná měď uvolňuje do oběhu a působí toxicky na erytrocyty a mozek (bazální ganglia), oční tkáně, ledviny, kosti atd. zpočátku asymptomatický průběh – pouze hromadění mědi v játrech a histologické změny; manifestace obvykle až po 12. roce věku ale i výrazně později: únava, nechutenství, pobolívání břicha při hepatomegalii, subikterus až ikterus; později příznaky z cirhotické přestavby: portální hypertenze, splenomegalie, ascites, krvácení z jícnových varixů, pavoučkovité névy, koagulační poruchy; neurologické příznaky: nesoustředění, lehký třes, dysartrie, dystonie, hyperkineze, zvýšená salivace, rigidita; oční manifestace: zelenohnědý Kayserův-Fleischerův prstenec na okraji rohovky na zadní straně Descemetovy membrány; vzácně probíhá pod obrazem fulminantního jaterního selhání: masivní nekrózy v játrech, velké množství mědi v oběhu, Coombs negativní hemolytická anémie s hemoglobinurií a multiorgánovým selháním; diagnostika: nízká až stopová hladina ceruloplazminu, zvýšené aminotransferázy a bilirubin, zvýšený odpad mědi v moči, molekulárně-genetické vyšetření, biopsie jater (kvantitativní stanovení mědi); léčba: chelační efekt D-penicillaminu s pyridoxinem (penicillamin vede k deficitu pyridoxinu), transplantace jater; neléčená Wilsonova choroba je progresivní a letální. [3] Deficit alfa1-antitrypsinu geneticky podmíněný defekt proteázového inhibitoru α 1 -antitrypsinu; různé fenotypy; klinicky nejvýznamnější je mutace PiZZ, která způsobuje plicní emfyzém a jaterní onemocnění (cirhóza, hepatom); není bráněno proteolytické aktivitě elastázy neutrofilů v plicním epitelu (+ kouření, znečištění vzduchu → CHOPN již ve 3. dekádě); již v novorozeneckém věku se může objevit cholestatický ikterus s acholickými stolicemi, pruritem a hepatosplenomegalií; jaterní onemocnění obvykle probíhá benigně; diagnostika: snížená sérová hladina α 1 -antitrypsinu; elektroforéza sérových bílkovin - snížená α-frakce; léčba u dospělých CHOPN: substituce rekombinantním syntetickým α 1 -antitrypsinem (bronchiálně či i.v.); při fulminantním jaterním postižení - transplantace jater; nejčastější geneticky podmíněné onemocnění jater dětského věku. [4] Posthepatitická hyperbilirubinémie ve většině případů akutního zánětu jater bez přechodu do chronicity dochází k normalizaci všech jaterních testů. v případě chronické hepatitidy je vedoucím základním laboratorním projevem elevace aminotransferáz a hyperbilirubinémie chybí, nebo je velmi mírná. u závažných jaterních onemocnění se předpokládá tzv. zkratový mechanizmus vzniku nekonjugované hyperbilirubinémi: zkraty mezi arteriálním a venózním řečištěm bez průtoku krve „očišťovací“ částí jaterního parenchymu mohou způsobit vzestup nekonjugovaného bilirubinu v séru. [1] Dubinův-Johnsonův syndrom benigní AR dědičné onemocnění; hepatocelulární porucha sekrece konjugovaného bilirubinu do žluče; diagnostikován obvykle kolem 10. roku věku; kolísavá hyperbilirubinémie (34-136 μmol/l) s 30-60% podílem konjugované složky; při akutním zhoršení: teploty, nevolnost, zvracení, bolesti břicha, tmavá moč, vybarvená stolice, hepatomegalie; diagnostika: konjugovaná hyperbilirubinémie, patologické vylučování barviv, která musí projít žlučovými kanálky (bromsulfoftalein), negativní cholecystografie, histologie jater s nahromaděním hnědého až červeného pigmentu v lyzozomech ; léčba: pouze symptomatologická při akutním zhoršení, prognóza dobrá. [4] Rotorův syndrom benigní AR dědičné onemocnění; porucha exkrece konjugovaného bilirubinu do žluče; klinický obraz stejný jako při Dubinově-Johnsonově syndromu, ale chybí bolesti břicha; diagnostika: konjugovaná hyperbilirubinémie, patologické vylučování barviv, která musí projít žlučovými kanálky (bromsulfoftalein), pozitivní cholecystografie, histologie jater bez nahromadění pigmentu v lyzozomech ; léčba: pouze symptomatologická při akutním zhoršení, prognóza dobrá. [4] Laboratorní vyšetření krevní obraz + diferenciál + retikulocyty (3×) haptoglobin (při hemolýze snížen) jaterní testy (AST, ALT, ALP, GMT), bilirubin celkový a konjugovaný Quickův test, APTT cholinesteráza, prealbumin ceruloplazmin ( Wilsonova choroba ), α 1 -antitrypsin (deficit) infekční hepatitidy A, B, C EBV, CMV, HSV toxoplazmóza imunoglobuliny, CIK, ANAb Normální hladina sérového bilirubinu je 17–20 µmol/l. při hodnotě 20–30 µmol/l je indikována kontrola jaterních testů nad 30 µmol/l je vhodné podrobnější vyšetření průkaz hemolýzy – v krvi je 3× více retikulocytů než obvykle (norma je do 10 %) nekonjugovaná hyperbilirubinémie znamená, že konjugovaná frakce musí být zastoupena do 15 %. [5] Žloutenka (pediatrie) • Hyperbilirubinemie novorozenců a kojenců • Ikterus • Diferenciální diagnostika ikteru ↑ a b c d e KABÍČEK, P a L BARNINCOVÁ ...
discipline: Paediatrics, Neonatology | keywords: Juvenilní hyperbilirubinémie | published on: 10. 7. 2009