Obsah 1 Lyzosom 2 Dědičný deficit některých lyzosomálních hydroláz – choroby ze střádání v lyzosomech 2.1 I – Cell disease 2.2 Tay-Sachsonova choroba 2.3 Cystinóza 2.4 Gaucherova choroba 2.5 Poruchy metabolismu sfingolipidů 2.6 Mukopolysacharidózy, oligosacharidózy 3 3.1 Lyzosom lyzosomy jsou váčky s jednoduchou membránou o průměru 0,8 μm, obsahující kyselé hydrolázy (fosfatázy, nukleázy, protézy, enzymy hydrolyzující polysacharidy, mukopolysacharidy, lipidy) lyzosomální enzymy jsou syntetizovány v GER → váčky – primární lyzosomy, ty fúzují s membránou vakuol obsahujících degradovaný materiál (= fagosomy) → fagolyzosomy = sekundární lyzosomy – centrum intracelulární digesce makromolekul + odstranění poškozených organel enzymy působí při pH 5,0 a jsou inaktivovány neutrálním pH cytosolu (ochrana před poškozením v případě, že membrána lyzosomu pukne) Dědičný deficit některých lyzosomálních hydroláz – choroby ze střádání v lyzosomech = Lyzosomal storage disorders skupina více než 40 dědičně podmíněných stavů, příčinou je deficit některého lyzosomálního enzymu/kofaktoru/transporteru/proteinu potřebného pro funkci lyzosomu, důsledkem je nahromadění substrátu, který je obvykle v lyzosomech degradován, tím se mohou zvětšit celé orgány – postiženy jsou především 3 systémy: pojivová tkáň, nervová tkáň, parenchymatózní orgány, ne všechny lyzosomální střádavé poruchy způsobí zvětšení orgánů, většina poruch postihuje především CNS a způsobuje chronickou progresivní poruchu neurologických a psychických funkcí diagnostika těchto poruch začíná detekcí částečně degradovaných GAG/oligosacharidů v moči a je potvrzena speciálním vyšetřením enzymů v séru/leukocytech/kožních fibroblastech u většiny poruch je léčba paliativní, ale u některých poruch bylo dosaženo velkých pokroků při použití strategie s enzymovou substituční léčbou, navíc transplantace hemopoetických kmenových buněk může zlepšit prognózu u pečlivě vybraných pacientů, přenos genu použitím různých vektorů bylo úspěšné zatím u kultivovaných buněk a zvířecích modelech, ale dosud nebyl úspěšně proveden u lidských pacientů u všech poruch je možná prenatální diagnostika klinický obraz: velmi pestrý, většinou mentální retardace, poruchy skeletu, organomegalie, zákal rohovky , hrubý vzhled obličeje I – Cell disease lyzosomální enzymy jsou syntetizovány, ale nedostanou se na správné místo určení, aktivita lyzosomálních enzymů ve vzorcích plasmy mimořádně vzroste, buňkám téměř všechny lyzosomální enzymy chybí – v lyzosomech se hromadí mnoho různých druhů nerozložených molekul, tvořících inkluzní tělíska buňky obsahují normální receptor pro příjem lyzosomálních enzymů, chybné je adresování enzymů do lyzosomů (to se normálně uskutečňuje manosou-6-P, zde chybí enzym fosforylující manósu neurologické poruchy, kostní deformity, většina pacientů zemře v první dekádě života Tay-Sachsonova choroba deficit β-N-acetyl-hexoaminidázy – štěpí gangliosid Gm2 na Gm3 v mozkových buňkách → hromadění Gm2 s následnými těžkými neurologickými poruchami vyšší incidence u aškénzských židů léčba: klinická studie NB – DNJ (miglustat) Cystinóza volný cystin se hromadí v lyzosomech buněk celého těla, zejména v RES, kostech , ledvinách , sítnici → tubulární atrofie ledvin, postižení kostí terapie: podávání cysteaminu, který účinně snižuje hromadění cystinu Gaucherova choroba hromadění glukosylceramidu pro deficit β-glukosidasy léčba: substituční enzymová terapie (důležitá je včasná diagnóza – možnost neonatálního screeningu lyzosomálního membránového proteinu-1 – pozitivní u 72% lyzosomálních poruch ze střádání, zbytek jsou choroby ze střádání sfingolipidů – zde lze vyšetřit saponiny – podporují aktivitu lyzosomálních hydroláz) Poruchy metabolismu sfingolipidů sfingolipidy – fyziologicky jsou během degradace po transportu cestou endosomů do lyzosomu postupně hydrolyzovány specifickými sfingohydrolázami, z nichž některé potřebují pro svou aktivitu kofaktory zvané sfingolipidové aktivační proteiny sfingolipidózy jsou podskupinou lyzosomálních střádavých poruch, kdy se hromadí sfingolipidy v jednom nebo více orgánech jako důsledek primárního deficitu enzymu nebo jeho kofaktoru Gaucherova choroba blok lyzosomální degradace glukosylceramidu (glukocerebrosidu) (masivně se hromadí v játrech a slezině ) a glukosylsfingosinu – deficit kyselé β-glukosidáy léčba enzymová substituční terapie pomalými infuzemi rekombinantního enzymu s přídavkem manózových zbytků pro optimalizaci vstupu do makrofágů omezení substrátu Niemann-Pickova choroba typu A,B deficit kyselé sfingomyelinázy – hromadění sfingomyelinu (masivně v játrech, slezině, hromadění ve všech orgánech u všech typů choroby a hromadění v mozku u neuropat. forem) nedostupná specifická léčba Niemann-Pickova choroba typu C komplexní porucha celulárního transportu lipidů – hromadění neesterifikovaného cholesterolu v lyzosomálním aparátu léčba zatím není dostupná žádná specifická léčba pokusy s NB-DNJ (miglustat) – inhibitor syntézy glykosfingolipidů vede k opoždění začátku neurologických symptomů a prodloužení délky života GM1-Gangliosidóza deficit kyselé lyzosomální β-glukosidázy, která katabolizuje štěpení glykokonjugátů obsahujících terminální β-galaktosidovou vazbu, a je nutná nejen pro degradaci GM1 gangliosidu a dalších glykosfingolipidů, ale také oligosacharidů obsahujících galaktózu a keratansulfáty dosud není žádná účinná léčba Krabeho choroba demyelinizace centrálního a periferního nervového systému deficit galaktosylceramidázy nebo galaktocerebrosidázy, cerebrosid-β-galaktosidázy – lyzosomální enzym, který katabolizme galaktosylceramid – hl. lipid myelinu) deficit vede ke hromadění galaktosylceramidu v patognomických „globoidních buňkách“ (multinukleární makrofágy), které jsou přítomny v demyelinizovaných lézích bílé hmoty, a toxického metabolitu galaktosylsfingosinu (psychsinu) v oligodendrocytech a Schwannových buňkách léčba u pokročilé choroby – podpůrná analgetická léčba, kvůli častým bolestem alogenní transplantace kostní dřeně/transplantace pupečníkové krve – účinné v prevenci začátku/zastavení progrese choroby u případů s pozdním začátkem Metachromatická leukodystrofie blok v lyzosomální degradaci sulfatidu (nebo galaktosylceramidsulfátu nebo jiných sulfátových glykolipidů) léčba: symptomatická léčba spasticity a bolesti z radikulopatie Fabryho choroba X vázaná multiorgánová dysfunkce – postižení hl.ledvin a srdce , významně snižuje délku života deficit α-galaktosidázy A léčba: enzymová substituční terapie s rekombinantní &aplha;-galaktosidázou A – snižuje bolest, stabilizuje renální funkce Farberova choroba – Farberova lipogranulomatóza deficit kyselé ceramidázy – střádání ceramidu v různých orgánech žádná specifická léčba, symptomatická léčba: analgetika Mukopolysacharidózy, oligosacharidózy AR dědičné (kromě Hunterovy choroby – X vázaná) mukopolysacharidy – glykosaminoglykany – GAG – základní složky pojivové tkáně, včetně chrupavky a cévních stěn, skládají se z dlouhých sacharidových řetězců, které obsahují střídavě kyselinu uronovou a hexosaminová rezidua spojená do opakovaných jednotek a jsou vysoce sulfatována, polysacharidové řetězce jsou navázány na specifické proteiny prostřednictvím komplexních makromolekul – proteoglykanů, jejich degradace probíhá v lyzosomech a vyžaduje řadu kyselých hydroláz – deficit vede ke střádavým poruchám – mukopolysacharidózy – obecné symptomy mohou být: faciální dysmorfie, kostní dysplazie, hepatosplenomegalie, neurologické odchylky, regrese vývoje a krácení předpokládané délky života Syndrom Hurleové (MPS IH) a Scheievův syndrom (MPS IS) – MPS I deficit iduronidázy – střádá se dermatansulfát a heparatsulfát Hunterova nemoc – MPS II deficit iduronát-2-sulfatázy – střádá se dermatansulfát a heparatsulfát Sanfilipův syndrom – MPS III porucha katabolismu heparansulfátu Morquioův syndrom – MPS IV porucha degradace keratansulfátu Maroteaux-Lamyho syndrom – MPS VI porucha N-acetylgalaktosamin-4-sulfatázy Slyův syndrom – MPS VIII deficit β-glukoronidázy Natowitzův syndrom – MPS IX deficit hyaluronidázy – hromadění kyseliny hyaluronové FERNANDES, John, et al. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 4. vydání. Praha : Triton, 2008. ISBN 978-80-7387-096-6 ...
discipline: Genetics | keywords: Poruchy metabolismu lyzosomů/Léčba | published on: 1. 12. 2009