Vinca rosea Druhy chemoterapeutik dle mechanismu účinku : Inhibice mitózy Inhibice polymerace mikrotubulů : vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin) Hyperstabilizace mikrotubulů : taxany (paclitaxel, docetaxel) Inhibice replikace DNA Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze) : antifoláty, analogy purinů , analogy pyrimidinů , inhibitory ribonukleotidreduktázy Inhibitory topoizomeráz (S fáze) : inhibitory topoizomerázy I, inhibitory topoizomerázy II, inhibitory izomerázy II + interkalátory Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu ): alkylační činidla, platinové deriváty, neklasická alkylační činidla, alkylace + interkalace Ostatní Inhibitory enzymů : farnesyltransferázy, cyklindependentních kináz (CDKi), proteasomů , PARP inhibitory Obsah 1 Inhibice mitózy 1.1 Inhibice polymerace mikrotubulů 1.1.1 Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin) 1.2 Hyperstabilizace mikrotubulů 1.2.1 Taxany (paclitaxel, docetaxel) 2 Inhibice replikace DNA 2.1 Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze) 2.1.1 Antifoláty (analoga kyseliny listové) 2.1.2 Analogy purinů 2.1.3 Analogy pyrimidinů 2.1.4 Inhibitory ribonukleotidreduktázy 2.2 Inhibitory topoizomeráz (S fáze) 2.2.1 Inhibitory topoizomerázy I 2.2.2 Inhibitory topoizomerázy II 2.2.3 Inhibitory topoizomerázy II + interkalátory 2.3 Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu) 2.3.1 Alkylační činidla 2.3.2 Platinové deriváty 2.3.3 Neklasická alkylační činidla 2.3.4 Alkylace + interkalace 3 Ostatní 3.1 Inhibitory enzymů 3.1.1 Inhibitor farnesyltransferázy 3.1.2 Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi) 3.1.3 Inhibitor proteasomů 3.1.4 PARP inhibitory 3.2 Nezařazené 4 4.1 4.2 4.3 Inhibice mitózy Inhibice polymerace mikrotubulů Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin) poprvé získány z barvínku lékařského ( Vinca rosea ), nyní syntetické pevně se váží na buněčné mikrotubuly a blokují jejich funkci místem vazby je mikrotubulární protein tubulin, specificky se váží na obě jeho podjednotky (α a β) během S fáze buněčného cyklu navázání na tubulin ukončuje formaci mikrotubulů , vyvolává jejich depolymerizaci a rozpuštění mitotického vřeténka výsledkem je zástava mitózy ovlivňují i mikrotubuly, které umožňují chemotaxi, migraci, intracelulární transport, pohyb organel… Nežádoucí účinky : vinkristin : neurotoxicita (největší z vinca alkaloidů) – parestezie na akrech, porucha svalových reflexů, svalového tonu, motoriky a paralytický ileus , kožní reakce, hypertenze nebo hypotenze , kardiovaskulární poruchy, atrofie očního nervu nebo korová slepota, polyurie, dysurie, porucha sekrece ADH, bronchospazmus, alopecie (vypadávání vlasů) nebývá častá / u hematologických maligních chorob vinblastin : neurotoxicita (méně) vinorelbin : neurotoxicita (nejmenší), krátkodobá reverzibilní myelosuprese, minimální emetické působení, nitrožilní aplikace může způsobit flebitidu / u ca prsu, plic, hematologické nádory Hyperstabilizace mikrotubulů Taxany (paclitaxel, docetaxel) cytostatika odvozená od rostlinného alkaloidu taxolu z kůry stromu Taxus brevifola (tis tichomořský), v současnosti se získává semisynteticky z rostlinného prekurzoru, který se získává z jehličí evropského tisu Taxus baccate rovněž se váží na mikrotubuly, vazebné místo je ale jiné navázání taxanů inhibuje depolymerizaci mikrotubulů, která normálně v buňce nastává na konci buněčného dělení (při přechodu z metafáze do anafáze) buňky s nerozloženými tubuly se přestávají dělit a růst taxany dobře pronikají do tělesných dutin, příp. do retinové tekutiny (výpotek), nepronikají do CNS, exkrece hepatobiliární cestou Nežádoucí účinky : společné : neutropenie , hypersensitivní reakce způsobené uvolněním histaminu , poruchy srdečního rytmu, alergická reakce může přejít až do anafylaxe , neurotoxicita, retence tekutin, zánět v místě paravenózní aplikace či v průběhu žíly, do níž byla jejich infuze podána paclitaxel : neurotixicita (periferní polyneuropatie), alopecie , emetogenní, mukozitida, mentální anorexie , bolesti kloubů, svalů, nekróza při paravenozním úniku / u ca prsu, vaječníků docetaxel : granulocytopenie, hypersensitivní reakce, emetogenní, nechutenství, mukozitida, artalgie, myalgie, dermatotoxicita Inhibice replikace DNA Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze) Porovnání metotrexátu a dihydrofolátu Reakce inhibovaná metotrexátem (redukce dihydrofolátu na tetrahydrofolát) Antifoláty (analoga kyseliny listové) Metotrexát inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu , který je zodpovědný za redukci kyseliny listové na kyselinu tetrahydrolistovou po jeho aplikaci se koncentrace tetrahydrofolátu v buňce prudce sníží tetrahydrofolát, koenzymem přenášející jednouhlíkaté radikály (metylové, formylové a metylenové skupiny), které jsou potřebné pro syntézu purinových bází a pro opravy NK methylentetrahydrofolát je dále potřebný pro přeměnu deoxyuridinmonofosfátu na deoxytymidinmonofosfát syntéza NK je tak narušena hned v několika stupních, uvedené mechanismy ale postihují jak nádorové, tak i zdravé buňky nádorové buňky by ale měly být postiženy více, protože je v nich intenzivnější proces polyglutamylace (vázání glutamylových skupin na metotrexát), polyglutamylové formy metotrexátu mají větší afinitu k dihydrofolátreduktáze antidotum je leukovorin-kyselina tetrahydrolistová Nežádoucí účinky : toxické projevy hlavně na endotelových a epitelových tkáních (sliznice, kůže), na kůži může způsobit fotosenzibilitu, svědění, exantém, toxickou kožní reakci a zcela výjimečně Lyellův syndrom, alopecie, zvracení, průjem, toxická mukozitida, intestinální krvácení, ulcerace sliznice dutiny ústní i celého zažívacího traktu, působí toxicky na gonády, pokles neutrofilů a trombocytů, dlouhodobé podávání malých dávek může způsobit jaterní poškození (fibróza) osteoporózu , vysoké dávky mají přímou nefrotoxickou aktivitu / u osteogenního sarkomu, imunosupresivní indikací je psoriáza , psoriatická a revmatoidní artritida Pemetrexed je podobný kyselině listové – inhibuje: dihydrofolátreduktázu thymidylát syntázu (deoxyuridin + N5, N10 metyl 4HF → dTMP) glycinamid ribonukleotid formyltransferázu Leukovorin (kyselina folinová) derivát metabolitu kyseliny tetrahydrolistové (redukované formy kys. listové) tetrahydrofolátu – nevyžaduje aktivitu DHFR používá se při vysokých dávkách metotrexátu nebo s 5-FU (zvýšením aktivity některých enzymů zvyšuje účinek) – ca GIT Analogy purinů Účinkují: inhibicí adenosin deaminázy – Pentostatin thiopuriny inhibují syntézu a metabolismus purinů – Merkaptopurin Nežádoucí účinky : myelosuprese, toxické poškození sliznic, zažívací potíže (stomatitida, průjem), reverzibilní hepatotoxicita / u akutní lymfatické leukémie a jiných maligních lymfoproliferativních nemocí Merkaptopurin Pentostatin Analogy pyrimidinů 5-fluorouracil 5-fluorouracil (5-FU), capecitabin, gemcitabin inhibují thymidylát syntázu (5-FU, Capecitabin) – Ca GIT inhibují DNA polymerázu inhibují ribonukleotidreduktázu (Gemcitabin) – ca pankreatu inhibují metylaci DNA Nežádoucí účinky : 5-FU : mukozitida, myelosuprese, alopecie, fotosenzitivita, hand-foot syndrom, hyperpigmentace / u ca plic, prsu, GIT capecitabin : jen výjimečně myelotoxicita a alopecie, nevolnost, zvracení, průjem gemcitabin : myelosuprese, chřipkové příznaky, méně často mukozitida a hepatotoxicita, emetický potenciál není výrazný, alopecie při monoterapii není častá, nefrotoxicita s proteinurií a hematurií, dušnost či bronchospazmus jsou řídké Inhibitory ribonukleotidreduktázy Hydroxyurea Hydroxyurea sloučenina chemicky podobná močovině v buňce blokuje enzym ribonukleotidreduktázu, který je zodpovědný za konverzi ribonukleotidů na odpovídající deoxyribonukleotidy zablokováním tohoto enzymu se zastaví tvorba deoxyribonukleotidů inhibuje však i syntézu pyrimidinů uvedené mechanismy poškozují buňky hlavně v S-fázi Nežádoucí účinky : myelotoxicita, exantémy, hyperpigmentace, zažívací problémy, nevolnost, zvracení, anorexie, zvýšení jaterních transamináz, hyperbilirubinemie, neurologické problémy, únava, poruchy mikce, funkce ledvin, horečka, akutní pneumonitida, pigmentové proužky na nehtech Inhibitory topoizomeráz (S fáze) Inhibitory topoizomerázy I Topotecan – ca ovárií + SCLC Irinotecan – ca colon Inhibitory topoizomerázy II Etoposid – ca plic, testikulární nádory… Inhibitory topoizomerázy II + interkalátory Ukázka interkalace do DNA Antracykliny (antracyklinová ATB ) produkovány kmeny bakterií Streptomyces kromě inhibice topoizomerázy II působí též interkalačně Doxorubicin , Epirubicin – ca prsu, ovárií, hematologické malignity… Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu) Alkylační činidla ve své struktuře obsahují reaktivní alkylové skupiny (elektrofilní), tyto elektrofilní skupiny atakují negativně nabité (nukleofilní – bohaté na elektrony) části molekul nukleofilní skupiny představují ta místa molekul, kde jsou atomy kyslíku, dusíku nebo fosforu (jde o aminoskupiny, imidazolové, karboxylové, sulfhydrilové či fosfátové skupiny) elektrofilní skupina vytváří nukleofilní kovalentní vazbu alkylace DNA způsobuje mnoho defektů, odloučení purinové báze, zlomy v jednom či ve dvou vláknech DNA, vnitřní vazby v řetězci či mezi řetězci, tím se poškodí genetická informace buňky a není-li zavčas opraven, buňka umírá účinnost alkylačních cytostatik je tedy závislá na aktivitě reparačních mechanismů jednotlivých buněk např. cyklofosfamid – užívaný u hematologických malignit, silné imunosupresivum Nežádoucí účinky : obecně: Tím, že jsou schopna zabíjet i pomalu proliferující nádorové buňky, poškozují také pomalu proliferující kmenové buňky krvetvorby, způsobují dlouhodobé a někdy trvalé poškození. Dále amenorea, oligospermie vedoucí k trvalé neplodnosti, mutagenní a karcinogenní působení, které může způsobit akutní leukémii nebo myelodysplastický syndrom cyklofosfamid : myelosuprese, uroteliální toxicita, zvracení, alopecie, poškození ledvin, plicní fibróza, porucha sekrece ADH, přechodný DM Platinové deriváty Cisplatina , karboplatina , oxaliplatina nealkylují v pravém slova smyslu – nemají alkylovou skupinu – pouze podobný účinek jako alkylační činidla váží se s DNA za vzniku interkalačních vazeb znemožňujících replikaci a reparační pochody základem kombinovaných chemoterapeutických režimů mnoha solidních tumorů (sarkomy, ca vaječníků, ca plic…) Nežádoucí účinky : cisplatina : silně nefrotoxická, poškozuje tubulární funkce, což se projevuje poklesem glomerulární filtrace a izolovanými ztrátami Mg, které mohou vést až k tetanii, periferní neuropatie a poškození sluchu, poškození Cortiho orgánu je ireverzibilní, výpad sluchu pro vysoké tóny je běžný, poškození zrakového nervu, kortikální slepota či edém papily jsou výjimečné, emetogenní efekt karboplatina : méně neurotoxická, útlum krvetvorby, ototoxicita méně, alopecie, méně emetogenní, dermatitida, mukozitida, alergické reakce, svědění kůže, změny chuti oxaliplatina : senzorická neuropatie (dysestezie končetin, obličeje a úst), poruchy polykání , nevolnost, zvracení, není nefrotoxická a ototoxická Cisplatina Karboplatina Oxaliplatina Neklasická alkylační činidla Dacarbazine – maligní melanom, hematologické malignity Temozolomid – glioblastom G IV Alkylace + interkalace Bleomycin glykopeptidové ATB produkt streptomycet HD, testikulární nádory Mitomycin produkt streptomycet ca prsu, ca močového měchýře… Ostatní Inhibitory enzymů Inhibitor farnesyltransferázy Tipifarnib (FTaseI) brání přichycení Ras proteinu do buněčné membrány bohužel zablokováním farnesyltransferázy může být Ras (K i N) modifikován i geranylgeranyltransferázou blokace obou cest ↑↑↑ toxicita ve fázi klinického výzkumu Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi) Seliciclib preferenčně inhibuje CDK2, 7 a 9 in vitro aktivuje apoptózu maligních buněk ve fázi klinických studií v indikaci NSCLC a leukémie Inhibitor proteasomů Bortezomib inhibitor proteasomu (inhibuje jeho chymotrypsin-like proteolytickou aktivitu) vede k zástavě buněčného cyklu stabilizací negativních regulátorů buněčného cyklu (nejsou degradovány) → indukce apoptózy prokázaná účinnost u myelomu a lymfomu z plášťových buněk Podrobnější informace naleznete na stránce Inhibitory proteazomu . PARP inhibitory Poly ADP Ribose Polymerase inhibitor PARP se spolu s produktem genů BRCA 1/2 podílí na reparaci jednořetězcových a dvouřetězcových zlomů DNA více účinný u nádorů s mutací v BRCA1/2 Olaparib povzbuzující výsledky u herární formy ca prsu, ca vaječníků a ca prostaty Nezařazené Trabectidin izolován ze sumek indikace: sarkomy měkkých tkání ne zcela vyjasněný mechanismus účinku zdá se, že redukuje molekulární O 2 za vzniku superoxidu auto-redoxním dějem v blízkosti DNA → poškození Tensirolimus specifický inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin) kinázy, která modifikuje prorůstové signální molekuly při nadměrné aktivaci ↑ cyklin D a HIF – stimulace VEGF u ca ledvin, kde má často zvýšenou aktivitu Oblimersen blc2 antisense oligonukleotid – blokuje produkci BCL2 proteinu – inhibitoru apoptózy ve fázi klinického výzkumu Protinádorová terapie Nežádoucí účinky cytostatické léčby Leukoencefalopatie indukovaná cytostatickou léčbou přednáška z patobiochemie MUDr ...
discipline: Surgery, Traumatology and Orthopaedics | keywords: Cytostatika | published on: 1. 1. 2010