Vinca rosea Druhy chemoterapeutik dle mechanismu účinku : Inhibice mitózy Inhibice polymerace mikrotubulů : vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin) Hyperstabilizace mikrotubulů : taxany (paclitaxel, docetaxel) Inhibice replikace DNA Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze) : antifoláty, analogy purinů , analogy pyrimidinů , inhibitory ribonukleotidreduktázy Inhibitory topoizomeráz (S fáze) : inhibitory topoizomerázy I, inhibitory topoizomerázy II, inhibitory izomerázy II + interkalátory Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu ): alkylační činidla, platinové deriváty, neklasická alkylační činidla, alkylace + interkalace Ostatní Inhibitory enzymů : farnesyltransferázy, cyklindependentních kináz (CDKi), proteasomů , PARP inhibitory Obsah 1 Inhibice mitózy 1.1 Inhibice polymerace mikrotubulů 1.1.1 Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin) 1.2 Hyperstabilizace mikrotubulů 1.2.1 Taxany (paclitaxel, docetaxel) 2 Inhibice replikace DNA 2.1 Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze) 2.1.1 Antifoláty (analoga kyseliny listové) 2.1.2 Analogy purinů 2.1.3 Analogy pyrimidinů 2.1.4 Inhibitory ribonukleotidreduktázy 2.2 Inhibitory topoizomeráz (S fáze) 2.2.1 Inhibitory topoizomerázy I 2.2.2 Inhibitory topoizomerázy II 2.2.3 Inhibitory topoizomerázy II + interkalátory 2.3 Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu) 2.3.1 Alkylační činidla 2.3.2 Platinové deriváty 2.3.3 Neklasická alkylační činidla 2.3.4 Alkylace + interkalace 3 Ostatní 3.1 Inhibitory enzymů 3.1.1 Inhibitor farnesyltransferázy 3.1.2 Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi) 3.1.3 Inhibitor proteasomů 3.1.4 PARP inhibitory 3.2 Nezařazené 4 4.1 4.2 4.3 Inhibice mitózy Inhibice polymerace mikrotubulů Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin) poprvé získány z barvínku lékařského ( Vinca rosea ), nyní syntetické pevně se váží na buněčné mikrotubuly a blokují jejich funkci místem vazby je mikrotubulární protein tubulin, specificky se váží na obě jeho podjednotky (α a β) během S fáze buněčného cyklu navázání na tubulin ukončuje formaci mikrotubulů , vyvolává jejich depolymerizaci a rozpuštění mitotického vřeténka výsledkem je zástava mitózy ovlivňují i mikrotubuly, které umožňují chemotaxi, migraci, intracelulární transport, pohyb organel… Nežádoucí účinky : vinkristin : neurotoxicita (největší z vinca alkaloidů) – parestezie na akrech, porucha svalových reflexů, svalového tonu, motoriky a paralytický ileus , kožní reakce, hypertenze nebo hypotenze , kardiovaskulární poruchy, atrofie očního nervu nebo korová slepota, polyurie, dysurie, porucha sekrece ADH, bronchospazmus, alopecie (vypadávání vlasů) nebývá častá / u hematologických maligních chorob vinblastin : neurotoxicita (méně) vinorelbin : neurotoxicita (nejmenší), krátkodobá reverzibilní myelosuprese, minimální emetické působení, nitrožilní aplikace může způsobit flebitidu / u ca prsu, plic, hematologické nádory Hyperstabilizace mikrotubulů Taxany (paclitaxel, docetaxel) cytostatika odvozená od rostlinného alkaloidu taxolu z kůry stromu Taxus brevifola (tis tichomořský), v současnosti se získává semisynteticky z rostlinného prekurzoru, který se získává z jehličí evropského tisu Taxus baccate rovněž se váží na mikrotubuly, vazebné místo je ale jiné navázání taxanů inhibuje depolymerizaci mikrotubulů, která normálně v buňce nastává na konci buněčného dělení (při přechodu z metafáze do anafáze) buňky s nerozloženými tubuly se přestávají dělit a růst taxany dobře pronikají do tělesných dutin, příp. do retinové tekutiny (výpotek), nepronikají do CNS, exkrece hepatobiliární cestou Nežádoucí účinky : společné : neutropenie , hypersensitivní reakce způsobené uvolněním histaminu , poruchy srdečního rytmu, alergická reakce může přejít až do anafylaxe , neurotoxicita, retence tekutin, zánět v místě paravenózní aplikace či v průběhu žíly, do níž byla jejich infuze podána paclitaxel : neurotixicita (periferní polyneuropatie), alopecie , emetogenní, mukozitida, mentální anorexie , bolesti kloubů, svalů, nekróza při paravenozním úniku / u ca prsu, vaječníků docetaxel : granulocytopenie, hypersensitivní reakce, emetogenní, nechutenství, mukozitida, artalgie, myalgie, dermatotoxicita Inhibice replikace DNA Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze) Porovnání metotrexátu a dihydrofolátu Reakce inhibovaná metotrexátem (redukce dihydrofolátu na tetrahydrofolát) Antifoláty (analoga kyseliny listové) Metotrexát inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu , který je zodpovědný za redukci kyseliny listové na kyselinu tetrahydrolistovou po jeho aplikaci se koncentrace tetrahydrofolátu v buňce prudce sníží tetrahydrofolát, koenzymem přenášející jednouhlíkaté radikály (metylové, formylové a metylenové skupiny), které jsou potřebné pro syntézu purinových bází a pro opravy NK methylentetrahydrofolát je dále potřebný pro přeměnu deoxyuridinmonofosfátu na deoxytymidinmonofosfát syntéza NK je tak narušena hned v několika stupních, uvedené mechanismy ale postihují jak nádorové, tak i zdravé buňky nádorové buňky by ale měly být postiženy více, protože je v nich intenzivnější proces polyglutamylace (vázání glutamylových skupin na metotrexát), polyglutamylové formy metotrexátu mají větší afinitu k dihydrofolátreduktáze antidotum je leukovorin-kyselina tetrahydrolistová Nežádoucí účinky : toxické projevy hlavně na endotelových a epitelových tkáních (sliznice, kůže), na kůži může způsobit fotosenzibilitu, svědění, exantém, toxickou kožní reakci a zcela výjimečně Lyellův syndrom, alopecie, zvracení, průjem, toxická mukozitida, intestinální krvácení, ulcerace sliznice dutiny ústní i celého zažívacího traktu, působí toxicky na gonády, pokles neutrofilů a trombocytů, dlouhodobé podávání malých dávek může způsobit jaterní poškození (fibróza) osteoporózu , vysoké dávky mají přímou nefrotoxickou aktivitu / u osteogenního sarkomu, imunosupresivní indikací je psoriáza , psoriatická a revmatoidní artritida Pemetrexed je podobný kyselině listové – inhibuje: dihydrofolátreduktázu thymidylát syntázu (deoxyuridin + N5, N10 metyl 4HF → dTMP) glycinamid ribonukleotid formyltransferázu Leukovorin (kyselina folinová) derivát metabolitu kyseliny tetrahydrolistové (redukované formy kys. listové) tetrahydrofolátu – nevyžaduje aktivitu DHFR používá se při vysokých dávkách metotrexátu nebo s 5-FU (zvýšením aktivity některých enzymů zvyšuje účinek) – ca GIT Analogy purinů Účinkují: inhibicí adenosin deaminázy – Pentostatin thiopuriny inhibují syntézu a metabolismus purinů – Merkaptopurin Nežádoucí účinky : myelosuprese, toxické poškození sliznic, zažívací potíže (stomatitida, průjem), reverzibilní hepatotoxicita / u akutní lymfatické leukémie a jiných maligních lymfoproliferativních nemocí Merkaptopurin Pentostatin Analogy pyrimidinů 5-fluorouracil 5-fluorouracil (5-FU), capecitabin, gemcitabin inhibují thymidylát syntázu (5-FU, Capecitabin) – Ca GIT inhibují DNA polymerázu inhibují ribonukleotidreduktázu (Gemcitabin) – ca pankreatu inhibují metylaci DNA Nežádoucí účinky : 5-FU : mukozitida, myelosuprese, alopecie, fotosenzitivita, hand-foot syndrom, hyperpigmentace / u ca plic, prsu, GIT capecitabin : jen výjimečně myelotoxicita a alopecie, nevolnost, zvracení, průjem gemcitabin : myelosuprese, chřipkové příznaky, méně často mukozitida a hepatotoxicita, emetický potenciál není výrazný, alopecie při monoterapii není častá, nefrotoxicita s proteinurií a hematurií, dušnost či bronchospazmus jsou řídké Inhibitory ribonukleotidreduktázy Hydroxyurea Hydroxyurea sloučenina chemicky podobná močovině v buňce blokuje enzym ribonukleotidreduktázu, který je zodpovědný za konverzi ribonukleotidů na odpovídající deoxyribonukleotidy zablokováním tohoto enzymu se zastaví tvorba deoxyribonukleotidů inhibuje však i syntézu pyrimidinů uvedené mechanismy poškozují buňky hlavně v S-fázi Nežádoucí účinky : myelotoxicita, exantémy, hyperpigmentace, zažívací problémy, nevolnost, zvracení, anorexie, zvýšení jaterních transamináz, hyperbilirubinemie, neurologické problémy, únava, poruchy mikce, funkce ledvin, horečka, akutní pneumonitida, pigmentové proužky na nehtech Inhibitory topoizomeráz (S fáze) Inhibitory topoizomerázy I Topotecan – ca ovárií + SCLC Irinotecan – ca colon Inhibitory topoizomerázy II Etoposid – ca plic, testikulární nádory… Inhibitory topoizomerázy II + interkalátory Ukázka interkalace do DNA Antracykliny (antracyklinová ATB ) produkovány kmeny bakterií Streptomyces kromě inhibice topoizomerázy II působí též interkalačně Doxorubicin , Epirubicin – ca prsu, ovárií, hematologické malignity… Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu) Alkylační činidla ve své struktuře obsahují reaktivní alkylové skupiny (elektrofilní), tyto elektrofilní skupiny atakují negativně nabité (nukleofilní – bohaté na elektrony) části molekul nukleofilní skupiny představují ta místa molekul, kde jsou atomy kyslíku, dusíku nebo fosforu (jde o aminoskupiny, imidazolové, karboxylové, sulfhydrilové či fosfátové skupiny) elektrofilní skupina vytváří nukleofilní kovalentní vazbu alkylace DNA způsobuje mnoho defektů, odloučení purinové báze, zlomy v jednom či ve dvou vláknech DNA, vnitřní vazby v řetězci či mezi řetězci, tím se poškodí genetická informace buňky a není-li zavčas opraven, buňka umírá účinnost alkylačních cytostatik je tedy závislá na aktivitě reparačních mechanismů jednotlivých buněk např. cyklofosfamid – užívaný u hematologických malignit, silné imunosupresivum Nežádoucí účinky : obecně: Tím, že jsou schopna zabíjet i pomalu proliferující nádorové buňky, poškozují také pomalu proliferující kmenové buňky krvetvorby, způsobují dlouhodobé a někdy trvalé poškození ...
PARP inhibitory Poly ADP Ribose Polymerase inhibitor PARP se spolu s produktem genů BRCA 1/2 podílí na reparaci jednořetězcových a dvouřetězcových zlomů DNA více účinný u nádorů s mutací v BRCA1/2 Olaparib povzbuzující výsledky u herární formy ca prsu, ca vaječníků a ca prostaty Nezařazené Trabectidin izolován ze sumek indikace: sarkomy měkkých tkání ne zcela vyjasněný mechanismus účinku zdá se, že redukuje molekulární O 2 za vzniku superoxidu auto-redoxním dějem v blízkosti DNA → poškození Tensirolimus specifický inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin) kinázy, která modifikuje prorůstové signální molekuly při nadměrné aktivaci ↑ cyklin D a HIF – stimulace VEGF u ca ledvin, kde má často zvýšenou aktivitu Oblimersen blc2 antisense oligonukleotid – blokuje produkci BCL2 proteinu – inhibitoru apoptózy ve fázi klinického výzkumu Protinádorová terapie Nežádoucí účinky cytostatické léčby Leukoencefalopatie indukovaná cytostatickou léčbou přednáška z patobiochemie MUDr ...
discipline: Surgery, Traumatology and Orthopaedics | keywords: Cytostatika | published on: 1. 1. 2010